上海生命科學(xué)研究院：AMPK信號研究取得新進展！

自噬領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊Autophagy 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所劉知學(xué)組的研究論文：AMPK regulates autophagy by phosphorylating BECN1 at Threonine 388。該研究發(fā)現(xiàn)AMPK信號通過磷酸化Beclin1的蘇氨酸388位點從而調(diào)控細胞自噬，進一步揭示了自噬的發(fā)生發(fā)展的分子機制，為解析細胞自噬奠定了一定的理論基礎(chǔ)。

　　細胞自噬(Autophagy)是依賴溶酶體途徑對胞質(zhì)蛋白和細胞器進行降解的一種過程，在進化上具有高度保守性，廣泛存在于從酵母、線蟲、果蠅到高等脊椎動物的細胞中。在哺乳動物中，當(dāng)細胞感受外來刺激和營養(yǎng)信號后，可以通過降解失去功能的細胞器以及失去正常功能的蛋白質(zhì)等大分子，從而滿足細胞的生理需要，促進體內(nèi)某些蛋白質(zhì)的新陳代謝。自噬過程不僅為細胞修復(fù)、細胞再生等提供了可循環(huán)的原材料，也可以幫助細胞抵御病原菌入侵和營養(yǎng)匱乏，因此自噬被*為細胞續(xù)命維穩(wěn)的守護神。然而自噬過程極其復(fù)雜，特別是自噬發(fā)生時的精細調(diào)控機制，探索自噬的營養(yǎng)信號和饑餓信號是如何整合和傳遞到自噬下游的一直是研究熱點之一。

　　在自噬的起始階段會發(fā)生VPS34-VPS15-Beclin1核心復(fù)合體的形成，隨著其他自噬相關(guān)蛋白如Atg14L（自噬相關(guān)蛋白14）等加入該核心復(fù)合體，VPS34（Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶）會逐漸活性化并以PtdIns（磷脂酰肌醇）為底物催化產(chǎn)生對自噬泡延伸具有重大促進作用的PtdIns3 P（磷脂酰肌醇3磷酸）。在自噬不發(fā)生時，Beclin1會和Bcl2結(jié)合，從而處于靜息狀態(tài)。很多營養(yǎng)、生長相關(guān)的激酶如mTOR、EGFR等均能針對VPS34-VPS15-Beclin1核心復(fù)合體中的核心支架蛋白Beclin1進行磷酸化修飾，以改變該復(fù)合體的組成成分的方式來控制VPS34的脂酶活性，進而影響自噬的發(fā)生與否。

　　AMPK是在自噬過程中細胞能量感知和細胞信號調(diào)控的一個重要的激酶。文獻報道AMPK通過磷酸化自噬基因Beclin1的絲氨酸93、96位點從而影響VPS34（磷酸肌醇-3-激酶3）的活性，但上述兩個磷酸化修飾對于VPS34-VPS15-Beclin1復(fù)合體的構(gòu)成并未發(fā)生改變。博士生張德翼在研究員劉知學(xué)的指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖饑餓狀態(tài)下會激活AMPK，導(dǎo)致自噬基因Beclin1的蘇氨酸388位點產(chǎn)生磷酸化，促使自噬基因Beclin1與Bcl2解離，促進Beclin1和VPS34及Atg14L的結(jié)合，這些解離和結(jié)合的變化導(dǎo)致VPS34表現(xiàn)出極其強大的催化活性，進而產(chǎn)生的大量的PtdIns3 P促使自噬泡以近乎狂飆式的速度生成，促進了自噬的發(fā)生和發(fā)展。通過Beclin1模擬*磷酸化的突變T388D（蘇氨酸點突變?yōu)樘於彼幔┖湍M*非磷酸化的突變T388A（蘇氨酸點突變?yōu)楸彼幔┑南嚓P(guān)實驗，也得到了上述同樣的研究結(jié)論。

　　該工作揭示了Beclin1-T388位點在葡萄糖缺失時由AMPK介導(dǎo)的細胞自噬過程中發(fā)揮的重要作用，這為進一步探索細胞自噬分子機制，治療因細胞自噬引起的相關(guān)疾病、神經(jīng)退行性疾病等提供了重要理論依據(jù)和可行性藥物靶點。

　　該研究工作得到了上海生科院營養(yǎng)所研究員陳雁的幫助，獲得國家自然科學(xué)基金、科技部“973”項目以及中科院等科研基金的支持。

AMPK通過磷酸化Beclin1 T388位點調(diào)控自噬模式圖

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